📘 生化與分子（考生完整複習版）

🎯 學習目標

• 用 Chargaff 定律做鹼基比例運算，並能由「題目給的百分比」反推未知鹼基。
• 記住 B-DNA 標準結構參數，並能與 A-DNA、Z-DNA 比較。
• 用「複製需要 3'-OH 起點」這條核心邏輯，推導 primase、引子、鏈終結子(AZT/ddNTP)的原理。
• 把 四大修復系統(BER、NER、MMR、SOS)的辨認對象、關鍵酵素整理成可鑑別的表格。
• 解釋 SOS 反應中 RecA → LexA 自我裂解 → 去抑制的訊號鏈。

📖 核心講解

一、DNA 結構與 Chargaff 定律(送分計算題)

Chargaff 定律:雙股 DNA 中 A=T、G=C;故 A+G(嘌呤) = T+C(嘧啶) = 50%。

> 解題公式:已知某一鹼基 % → A=T 先配成對,剩下的給 G=C 平分。

> 例:T=31% → A=31%;G+C = 100% − 62% = 38% → C=G=19%(不是 31%)。

> 陷阱:題目把 B-DNA 寫成「3.6 Å」或「左旋」都是錯的;左旋 = Z-DNA。

二、複製的核心邏輯:一切都圍繞「3'-OH」

一句話總結:DNA 聚合酶只會「接尾巴」,不會「開頭」。 它只能在既有的 3'-OH 上加核苷酸(5'→3' 方向延伸)。

由這條鐵律推導三件考點:

1. 需要引子(primer):因聚合酶不能從頭起始,須由 primase 合成一小段 RNA 引子提供 3'-OH,聚合酶再接續延伸。→ 故「DNA 複製的引子是 RNA」。

2. 鏈終結子(chain terminator):ddNTP / AZT 缺少 3'-OH,一旦摻入就無法再延伸 → 鏈終止。這是 Sanger 定序與抗病毒藥的共同原理。

3. 方向校對:Pol III 的 3'→5' exonuclease 負責校對(proofreading),Taq 缺此活性故保真度低。

由「只能 5'→3' 延伸」再推一個必考結論:前導股(leading)連續合成,延遲股(lagging)只能反方向、不連續地做出一段段 Okazaki 片段。之後 DNA pol I 用 5'→3' exonuclease 切除 RNA 引子並補上 DNA,最後由 DNA ligase 把缺口(nick)封合。→ 故「連接相鄰 DNA 片段、封 nick」的是 ligase,不是聚合酶。

> 陷阱:AZT 的標的是反轉錄酶,不是宿主 DNA pol α、protease 或 RNase H。

三、四大 DNA 修復系統(高頻鑑別)

> 高頻陷阱:DNA glycosylase 只屬於 BER,不參與 MMR。MMR 用 GATC 甲基判斷新舊股(舊股已甲基化 → MutH 切未甲基化的新股)。

四、SOS 反應的訊號鏈(原核)

推理鏈:單股 DNA 損傷 → RecA 活化 → 促 LexA 自我裂解 → 去抑制 → 修復基因開啟。

• 平時 LexA 作為抑制子壓住 uvrA/B、recA 等修復基因。
• 損傷暴露大量 ssDNA → RecA 被活化,擔任 co-protease(共蛋白酶)。
• RecA 促使 LexA 發生 autocleavage(自我裂解) → LexA 從 operator 脫落 → 修復基因轉錄。

> 注意:被裂解的是抑制子 LexA,不是修復基因產物(如 UvrA)。RecA 本身是「催化者」,不是被分解者。

⭐ 高頻考點(含常見陷阱)

🎯 學習目標

• 拆解 PCR 三步驟循環,並理解為何必須用 Taq(耐熱聚合酶) 而非大腸桿菌 Pol。
• 說明 PCR 引子的序列特異性,以及多重 PCR 為何需要多組引子。
• 比較 genomic library 與 cDNA library 所需酵素的差別(反轉錄酶是分水嶺)。
• 整理常見選殖載體容量(plasmid → phage → cosmid → BAC → YAC)。
• 認識 Type II 限制酶辨認回文序列的本質,與 RFLP、定點突變、轉形等技術的核心步驟。

📖 核心講解

一、PCR:為何非 Taq 不可

三步驟循環(每輪 DNA 量加倍,n 輪後約 2ⁿ 倍):

推理鏈:每輪都要 95°C → 普通酵素會變性失活 → 必須用耐熱酵素。

• 大腸桿菌 Pol I / Pol III 在 95°C 不可逆失活 → 每循環都得重加,根本不適用 PCR。
• Taq polymerase(來自 *Thermus aquaticus*)耐高溫,但缺 3'→5' exonuclease(無校對) → 保真度較低。
• 引子具高度序列特異性:一對引子只認模板上唯一互補區 → 只擴增一個特定區段;要同時測多位點須用 multiplex PCR(多組引子)。

> 陷阱:Taq 保真度低是事實,但「不能用於 PCR 的原因」是熱失活那一項(指大腸桿菌酶),別張冠李戴。

二、Genomic library vs. cDNA library(反轉錄酶是關鍵)

一句話:有沒有 intron 決定要不要反轉錄酶。

> 高頻陷阱:genomic library 不需要反轉錄酶;反轉錄酶是 cDNA library 的招牌步驟。RFLP 也不用於建 cDNA library(RFLP 是切割後比片段長度,用於親子鑑定、連鎖分析、DNA 指紋)。

三、選殖載體容量階梯

> YAC 的優勢是「能選殖最大片段」,不是轉形效率最佳或蛋白表現最好。

四、限制酶與基礎操作

• Type II 限制酶辨認 4–8 bp 的回文序列(palindrome):正股 5'→3' 讀法與互補股 5'→3' 讀法相同(如 GAATTC ↔ CTTAAG)。題目若某序列讀互補股後不對稱,即非回文 → 非 Type II 標的。
• 質體轉形(transformation)標準法:CaCl₂ 製備感受態細胞 → 42°C 熱休克(heat shock)讓質體進入;另一常用法為電穿孔(electroporation)(高電壓脈衝,非「低電壓電泳」)。
• 定點突變(site-directed mutagenesis):用含突變序列的引子 + DNA 聚合酶 + dNTPs 合成帶突變的新股 → 不需反轉錄酶。

三大 blot(雜交/偵測)鑑別——靠「被偵測的分子」分:

> 口訣:S-D、N-R、W-P(抗體)(SNoW DRoP)。只有 Western 用抗體;Southern/Northern 用核酸探針雜交。

⭐ 高頻考點(含常見陷阱)

🎯 學習目標

• 拆解 lac operon 與 trp operon 的調控邏輯(誘導 vs. 抑制、正調控 vs. 弱化作用)。
• 比較原核 vs. 真核基因調控層次,理解啟動子強弱、enhancer、活化子的角色。
• 整理表觀遺傳(epigenetic)兩大機制:DNA 甲基化(CpG) 與 組蛋白乙醯化(HAT/HDAC)。
• 認識四種 DNA 結合蛋白結構基序(helix-turn-helix、zinc finger、leucine zipper、homeodomain)。
• 用 Hox/homeotic genes 連結發育與轉錄因子。

📖 核心講解

一、lac operon(可誘導,負/正雙重調控)

雙重調控邏輯:

• 負調控:無乳糖 → repressor 結合 operator → 關閉。有乳糖(別乳糖為誘導物)→ repressor 脫落 → 開啟。
• 正調控(分解代謝抑制):葡萄糖低 → cAMP↑ → CAP-cAMP 結合 → 強力促轉錄。葡萄糖優先於乳糖使用。

> 記法:「沒糖才開伙」——只有「無葡萄糖 + 有乳糖」時 lac operon 全力開啟。

二、trp operon 的弱化作用(attenuation)

推理鏈:Trp 濃度 → 核糖體速度 → mRNA 二級結構 → 轉錄是否繼續。

• 前導序列含兩個相鄰 Trp codon(UGG),作為「色胺酸感測器」。
• Trp 充足 → 核糖體快速通過 → mRNA 折成終止子(terminator)髮夾 → RNA pol 脫落、轉錄停止。
• Trp 缺乏 → 核糖體停滯在 Trp codon → 形成抗終止子(antiterminator) → 轉錄繼續。

> 陷阱:Trp 低時是「弱化作用解除、轉錄繼續」;別記反。前導肽不直接作用於 RNA pol,而是透過 mRNA 折疊。

三、真核轉錄調控與啟動子強弱

• 管家基因(housekeeping genes)恆常表現但量各異,差異主因是啟動子對 RNA 聚合酶的親和力(promoter 強弱):強啟動子轉錄頻率高。
• 轉錄活化子(activators)直接結合 enhancer,再經 DNA looping 接觸基礎轉錄機器促進 RNA pol II 起始。
• Coactivator(輔活化子)本身不結合 DNA,只當橋樑;TBP 結合 TATA box;基礎轉錄因子組裝於 core promoter。

四、表觀遺傳調控(epigenetics)

> 一句話總結:「甲基化 = 關;乙醯化 = 開」。HDAC 把乙醯基拿掉,等於把基因關起來。CpG 是甲基化主要熱點(非 TATA/CAAT box,亦非端粒)。

五、DNA 結合蛋白的結構基序

• Homeotic / Hox genes:在胚胎發育後期表現,編碼含 homeodomain 的轉錄因子,決定每一體節(segment)發育成何種結構(觸角、翅、腿)。突變導致體節變身(如腿長在頭上)。

⭐ 高頻考點(含常見陷阱)

🎯 學習目標

• 分清三種「DNA 重組」：同源重組、位點特異重組（V(D)J）、轉位/整合，知道各自需不需要同源序列。
• 用「鹼性蛋白 + 帶正電 → 抓住帶負電 DNA」的靜電邏輯，串起染色體的包裝層級（nucleosome → 30 nm → 染色體）。
• 由一個點突變推到一個疾病：鐮形血球貧血、地中海型貧血的分子差異與鑑別。
• 理解 端粒（telomere） 的序列、G-quadruplex 結構與端粒酶在細胞老化/癌化的角色。
• 釐清抗體多樣性的兩階段：DNA 層面的 V(D)J 重組與 RNA 層面的剪接。

📖 核心講解

一、染色體的包裝：靜電是主角

DNA 帶負電（磷酸骨架），要被壓進細胞核，得靠帶正電的蛋白來中和、纏繞。

• Histone（組織蛋白）富含鹼性胺基酸 Lys、Arg → 帶正電 → 與 DNA 磷酸骨架靜電結合。
• 包裝層級：DNA 纏 8 個 histone（H2A/H2B/H3/H4 各兩個）→ nucleosome（核小體，"串珠"） → H1 協助摺成 30 nm 纖維 → 更高層級染色體。

> 一句話總結：「正電蛋白抱住負電 DNA」——這就是染色質為何能穩定壓縮的核心。

補充考點：人類基因組約 30 億 bp，但真正編碼蛋白質的外顯子僅約 1.5–2%（不是 40%！），其餘大量為內含子、調控區、重複序列。

二、三種 DNA 重組，別搞混

反轉錄病毒（retrovirus）整合：基因組為 5′ LTR–gag–pol–env–3′ LTR。整合酶把原病毒嵌入染色體時，兩端 LTR 都保留 → LTR 在嵌入位點兩側重複出現，而 gag/pol/env 各只出現一次。

三、抗體多樣性：DNA 重組 + RNA 剪接（兩個層面）

以輕鏈（light chain）為例，推理鏈如下：

1. DNA 層面：B 細胞發育時，RAG 酶進行 V–J 重組（切割重接基因組 DNA）。

2. 轉錄成 pre-mRNA。

3. RNA 層面：J–C 之間用 RNA splicing（剪接）完成，不是再做一次 DNA 重組。

> 陷阱：題目常說「J–C 也是 DNA 重組」→ 錯。V–J 在 DNA，J–C 在 RNA。

四、一個點突變 → 一個疾病：血紅素病鑑別

> 對比記憶：鐮形 = 一個胺基酸"換錯"（質變）；地中海 = 一條鏈"做太少"（量變）。

五、端粒（Telomere）與細胞命運

• 序列：重複 TTAGGG，3′ 端有富 G 的單股突出。
• 結構：富 G 單股以 Hoogsteen 氫鍵在四個 guanine 間形成 G-quartet，多層堆疊 = G-quadruplex（四股結構），可抑制端粒酶、阻止 DNA 損傷訊號（穩定存在於細胞內，非三股或五股）。
• 意義：每次複製端粒變短 → 老化；端粒酶（telomerase）重新延長 → 幹細胞、生殖細胞、癌細胞活性高。

六、細胞週期與分化

• 週期：G1 → S（複製 DNA）→ G2 → M（有絲分裂）。
• 完全分化的細胞（神經元、心肌細胞）退出週期進入 G0 期（靜止態），不再增殖；這也是為何這些組織受損難以再生。

⭐ 高頻考點（含常見陷阱）

🎯 學習目標

• 用「de novo（從零做）vs salvage（回收）」兩條路，理解嘌呤/嘧啶代謝題的所有切入點。
• 掌握 salvage 三酵素（HGPRT、APRT、PRPP） 的缺陷各自對應什麼病（Lesch-Nyhan、痛風、結石）。
• 用「嘌呤 → 尿酸；嘧啶 → 水溶性小分子」記住兩類鹼基的分解終產物差異。
• 解釋 orotic aciduria 為何補 uridine 就能繞過缺陷。
• 連結 dUMP → dTMP 一步（thymidylate synthase）與抗癌/抗葉酸藥物的關係。

📖 核心講解

一、先抓主幹：兩種來源、兩類鹼基

> 一句話總結：嘌呤分解卡在難溶的尿酸（會出事）；嘧啶分解成水溶性小分子（很乾淨）。

二、Salvage（回收）途徑與三大缺陷

回收 = 把現成鹼基接上 PRPP 再利用，省能量。

重點推理鏈（Lesch-Nyhan）：HGPRT↓ → hypoxanthine/guanine 無法回收 → 全部被 xanthine oxidase 氧化 → 尿酸↑↑ → 痛風 + 神經症狀。注意：de novo 合成途徑完整、仍可運作（題目若說「無法 de novo 合成 guanine」即為錯誤敘述）；事實上因回收消耗減少、PRPP 累積且 IMP/GMP 回饋抑制減弱，de novo 反而加速，把尿酸推得更高。

> 為何 Xanthine 不能被回收？因為它沒有對應的 phosphoribosyltransferase，只能被 XO 氧化成尿酸排出。

> 治療連結：allopurinol／febuxostat 抑制 xanthine oxidase，減少尿酸生成（allopurinol 代謝為 oxypurinol 後與 XO 結合）→ 用於慢性痛風與高尿酸。急性痛風發作則用 NSAID／colchicine／類固醇，不以降尿酸藥起始（會誘發發作）。

三、嘧啶代謝關鍵病：Orotic aciduria

• 缺陷：UMP synthase（含 orotate phosphoribosyltransferase + OMP decarboxylase 兩活性位）→ 嘧啶 de novo 受阻。
• 後果：orotic acid 堆積（尿中排出）、UMP/UTP/CTP 不足 → 影響紅血球成熟 → 巨母紅血球性貧血（不會因葉酸/B12 改善）。
• 治療邏輯：補 uridine（已是核苷）→ 在缺陷下游轉成 UMP → 繞過 UMP synthase 缺陷，同時負回饋壓低 orotic acid。

> 陷阱：補 thymine（屬去氧、無法補 UTP）、adenosine（嘌呤）、allopurinol（治痛風）都無效。只有 uridine 對。

四、dTMP 的合成與藥物標靶

• thymidylate synthase：以 5,10-methylene-THF 為甲基供體，把 dUMP 甲基化 → dTMP。
• 這就是 thymine 比 uracil 多一個 5-位甲基的由來（兩者結構差別只在這個 –CH3）。
• 臨床連結：5-FU 抑制 thymidylate synthase、methotrexate 抑制 DHFR（斷 THF 供應）→ 都使 DNA 合成停擺，為抗癌/抗代謝藥。

五、脫胺（deamination）與突變

脫胺 = 去掉 –NH₂，鹼基變成另一種：

> 記憶：5-mC 脫胺變 thymine，因為產物是「正常」鹼基，修復酶分不出哪邊錯 → 高突變率。

⭐ 高頻考點（含常見陷阱）

🎯 學習目標

• 用「葡萄糖 → 丙酮酸 → 乙醯-CoA → TCA → 電子傳遞鏈」一條主軸，定位每題在能量代謝的哪一站。
• 牢記 PDH 複合體（3 酵素 5 輔酶） 的組成，並連到 thiamine（B1）缺乏的臨床。
• 算清楚 一圈 TCA 的產物帳（CO₂、NADH、FADH₂、GTP）與 oxaloacetate 的催化角色。
• 用 Mitchell 化學滲透假說 解釋 H⁺ 梯度如何驅動 ATP 合成，並區分受質階層磷酸化 vs 氧化磷酸化。
• 連結電子傳遞鏈各 complex、ROS 與抗氧化防禦（SOD、glutathione peroxidase）。

📖 核心講解

一、丙酮酸脫氫酶複合體（PDH complex）

把丙酮酸轉成乙醯-CoA，是連接糖解與 TCA 的關卡，只在有氧且粒線體基質進行。

> 命名陷阱:PDH 的 E1 正式名稱是 pyruvate dehydrogenase（E1 component）;它催化的「去羧」反應雖讓人聯想到 pyruvate decarboxylase,但後者是酵母發酵把丙酮酸轉成 acetaldehyde 的另一個酵素,兩者不同。

口訣：「3 酵素、5 輔酶」——輔酶 = TPP、硫辛酸、CoA、FAD、NAD⁺（注意 biotin 屬羧化酶、CoQ 屬電子傳遞鏈，都不是 PDH 輔酶）。

> 調控補充:PDH 受 PDH kinase（磷酸化→失活） 與 PDH phosphatase（去磷酸化→活化） 開關。乙醯-CoA、NADH、ATP↑（飽食/能量足）→ 活化 kinase → PDH 關閉;丙酮酸、ADP、Ca²⁺、胰島素 → 促 phosphatase → PDH 開啟。這也是缺氧時 HIF-1 經 PDK1 抑制 PDH 的接點。

> 臨床連結：thiamine（B1）缺乏 → E1 失能 → 丙酮酸/乳酸堆積，神經高度依賴葡萄糖氧化故首當其衝（Wernicke-Korsakoff、beriberi）。

二、一圈 TCA 的「產物帳」

> 一句話總結：OAA 像跑道，acetyl-CoA 像飛機；跑道用完會還回來，淨消耗為零。

> 限速與調控:TCA 的限速酵素是 isocitrate dehydrogenase(三個不可逆步驟為 citrate synthase、isocitrate DH、α-KG DH)。三者皆受 NADH/ATP 抑制、ADP/Ca²⁺ 活化——能量足就踩煞車,能量缺就放行。

三、兩種磷酸化，別混淆

四、電子傳遞鏈與化學滲透（Mitchell 假說）

推理鏈：電子流動 → 泵 H⁺ → 建立梯度 → 梯度驅動 ATP synthase。

• 電子路徑：NADH → Complex I → CoQ → Complex III → Cyt c → Complex IV → O₂。
• FADH₂ 從 Complex II 進入（故產 ATP 較少）。
• 泵 H⁺ 的是 Complex I、III、IV：把 H⁺ 從基質（matrix）泵到內外膜間隙（intermembrane space），建立跨膜 H⁺ 梯度（化學滲透）。
• Complex IV（cytochrome c oxidase） 是唯一直接把電子交給 O₂、生成水者。
• ATP synthase（Complex V）：H⁺ 順梯度回流 → 推動合成 ATP。
• ATP 產率(現行教科書值)：每個 NADH ≈ 2.5 ATP、每個 FADH₂ ≈ 1.5 ATP(舊值 3/2),因 FADH₂ 從 Complex II 進入、少泵一站 H⁺。

抑制劑/解偶聯劑(高頻):

> 推理:抑制劑讓 ETC 停 → 耗氧↓、ATP↓;解偶聯劑讓梯度漏掉 → 耗氧仍↑甚至更高、但 ATP↓、產熱↑。兩者方向相反,常被一起考。

> 經典送分/爭議題：「直接傳電子給 O₂」嚴格說是 Complex IV；若選項只給 NADH/FADH₂/CoQ/Cyt c，因都非「最終直接傳給 O₂」者，常被判全送分。記住標準答案是 Complex IV。

五、ROS 與抗氧化防禦

電子傳遞鏈會漏電子產生活性氧（ROS）。清除分工：

> 記憶鏈：SOD 把超氧變過氧化氫 → GSH peroxidase 把過氧化氫變水 → reductase 用 NADPH 把 GSH 充電。

⭐ 高頻考點（含常見陷阱）

🎯 學習目標

• 用「飽食 vs 飢餓」兩個情境，整合胰島素/升糖素如何切換醣、脂、蛋白代謝。
• 由「低醣高蛋白飲食」推出 β-oxidation↑ → 酮體↑ → 代謝性酸中毒 的完整因果鏈。
• 理解 HIF-1 在缺氧時如何把代謝從氧化磷酸化轉向糖解（Warburg），並順帶降低 ROS。
• 掌握醣蛋白兩種糖基化的接點：N-連接 Asn、O-連接 Ser/Thr。

📖 核心講解

一、飽食與飢餓的代謝切換（整合主軸）

> 一句話總結：胰島素是「儲存荷爾蒙」，升糖素是「動員荷爾蒙」；醣不夠，身體就燒脂肪、做酮體當備援燃料。

二、低醣高蛋白飲食 → 生酮 → 酸中毒（核心因果鏈）

推理鏈，逐步推導為什麼：

1. 葡萄糖來源極少 → 胰島素低、升糖素高。

2. 脂肪大量動員 → β-oxidation↑ → 產生大量 acetyl-CoA。

3. acetyl-CoA 超過 TCA 處理量（且 OAA 被拉去糖質新生）→ 肝臟把它轉成酮體：acetoacetate、β-hydroxybutyrate、acetone。

4. acetoacetate 與 β-hydroxybutyrate 是酸(acetone 為其去羧產物、不解離也不能再利用,經呼氣排出)→ 血酮↑ → 陰離子間隙增加的代謝性酸中毒（不是鹼中毒！）。

> 重點細節:β-hydroxybutyrate 通常是含量最高的酮體(尤其組織缺氧/NADH 高時);但傳統 nitroprusside(亞硝普鈉)試紙只測 acetoacetate/acetone、測不到 β-OHB,故 DKA 早期尿酮可能假性偏低——高頻臨床陷阱。肝臟能「製造」酮體卻不能利用(缺 thiophorase/SCOT),酮體供腦、心、肌肉使用。

> 同時：蛋白質中的胺基酸脫胺後以尿素排出 → 尿素量增加（不是減少）；脂肪被消耗而非堆積。這幾點是常考的「錯誤敘述」陷阱。

三、HIF-1：缺氧下的代謝總開關

• HIF-1（hypoxia-inducible factor-1） 在缺氧時穩定、活化。
• 機轉鏈：HIF-1↑ → 上調 PDK1（pyruvate dehydrogenase kinase 1） → 抑制 PDH → 丙酮酸不進 TCA → 改走糖解（產乳酸）。
• 後果：粒線體氧化磷酸化↓ → 電子傳遞鏈活動↓ → ROS 生成↓（減少，而非不變）。
• 連結：這就是腫瘤的 Warburg effect（即使有氧仍偏好糖解）的分子基礎之一。

> 陷阱：題目若說「HIF-1 活化不會減少粒線體 ROS」即為錯誤敘述——它會減少。

四、醣蛋白的糖基化（glycosylation）接點

蛋白質接上糖鏈有兩條標準路徑：

> 陷阱：cysteine 雖有 –SH 可做其他修飾，但不是標準糖基化位點；glutamine、arginine、aspartate、glutamate 均無標準糖基連接機制。記法：N 接「N」（Asn 的氮）、O 接「OH」（Ser/Thr 的羥基）。

⭐ 高頻考點（含常見陷阱）

🎯 學習目標

• 用「維生素 → 衍生輔酶 → 催化哪類反應 → 缺乏症」的四欄邏輯,把水溶性 B 群一次串起來。
• 掌握 脂溶性(ADEK)vs. 水溶性(B、C) 的吸收、儲存與中毒風險差異。
• 推導 vitamin D 兩步活化(肝 25-OH → 腎 1α-OH) 與其基因調控機轉。
• 區分容易混淆的結構與機制:CoA 來自泛酸(B5)非葉酸、B12 含鈷、zinc finger vs. leucine zipper。
• 連結經典臨床情境:biotin-avidin、惡性貧血、腳氣病、Wernicke 腦病、壞血病。

📖 核心講解

一、水溶性 B 群:維生素 → 輔酶 → 反應(必背總表)

B 群幾乎都是代謝反應的輔酶,缺乏症常對應其催化的反應失靈。

> 記法:「羧化要 biotin(B7)、轉胺要 PLP(B6)、一碳要 folate(B9)、甲基要 B12」。

> 補充高頻點:

> - B3(niacin)可由 tryptophan 合成(需 B6),故 Hartnup 病(Trp 吸收差)、類癌(carcinoid,Trp 被搶去做血清素)、INH(抗結核藥耗 B6) 都可致 pellagra 樣表現。

> - B6(PLP)亦是 heme 合成的 ALA synthase 輔酶 → 缺乏致 sideroblastic 貧血;INH 會誘發 B6 缺乏(故併服 B6)。

> - Vitamin C 的兩大角色:① prolyl / lysyl hydroxylase 輔因子(羥化 collagen 的 Pro/Lys,穩定三螺旋)—— 缺乏即壞血病(牙齦出血、傷口難癒、出血);② 還原劑,把 腸道 Fe³⁺ → Fe²⁺ 促進非血基質鐵吸收。

二、Vitamin D:兩步活化的因果鏈

膽固醇 → 7-dehydrocholesterol(皮膚)→[UVB]→ vitamin D3 → 肝臟 → 腎臟 → 活性型。

• 膽固醇是 vitamin D 合成的起始原料(cholesterol → 7-dehydrocholesterol)。
• Calcitriol 屬脂溶性類固醇荷爾蒙,進核與 VDR 結合調控鈣磷吸收基因(機制同下方 A、retinoid)。

三、脂溶性維生素的「核受體」共通機制

Vitamin A 與 D 都是脂溶性 → 進核 → 與核受體結合 → 調控基因轉錄(對比水溶性多為輔酶)。

四、易混淆結構與機制(國考最愛挖洞)

五、B12 與惡性貧血(高頻臨床)

• 惡性貧血(pernicious anemia):自體免疫破壞胃壁細胞 → 內因子(intrinsic factor, IF)缺乏 → B12 在迴腸末端無法吸收。
• IF 由胃壁細胞分泌,促進 B12 在迴腸吸收。
• B12 缺乏特徵:巨球性貧血 + 神經學病變(亞急性合併退化,影響後索/側索);葉酸缺乏只有貧血、無神經症狀。
• 機轉連結:B12 缺 → methylmalonyl-CoA mutase 失效 → MMA↑(神經髓鞘異常);folate 陷在 N5-methyl-THF(甲基陷阱) → DNA 合成受阻。
• 實驗室鑑別(高頻):B12 缺 → MMA↑ 且 homocysteine↑;folate 缺 → 只有 homocysteine↑、MMA 正常。故 MMA 是區分兩者的關鍵指標。注意:葉酸補充能糾正 B12 缺乏的貧血、卻無法阻止甚至可能加重神經惡化,故須先排除 B12 缺乏。

⭐ 高頻考點(含常見陷阱)

🎯 學習目標

• 用「轉胺 → 脫胺 → 排氨(尿素循環)」三步骨幹,串起含氮廢物如何安全處理。
• 背熟 尿素循環六步、發生部位(粒線體↔細胞質)與兩個 N 來源,並理解產物 fumarate 如何接回 TCA。
• 區分胺基酸的醣源性/酮源性命運,推導其如何經 TCA 中間產物進入糖異生。
• 掌握國考愛考的特殊胺基酸代謝:proline 環狀結構、glutathione(γ-鍵)、creatine、一碳/甲基循環。
• 連結含氮代謝缺陷的疾病:高血氨、OI(collagen)、PKU、homocystinuria。

📖 核心講解

一、含氮代謝的三步骨幹

蛋白質代謝產生的胺基(–NH₂)有毒,必須轉成無毒的尿素排掉:

1. 轉胺(transamination):胺基轉給 α-酮戊二酸 → glutamate(以 PLP/B6 為輔酶,ALT、AST 催化)。

2. 氧化脫胺(oxidative deamination):glutamate → α-KG + 游離 NH₄⁺(glutamate dehydrogenase)。

3. 排氨(urea cycle):把 NH₄⁺ 轉成尿素排出。

> 一句話:轉胺把氨「集中」到 glutamate,脫胺把氨「釋放」出來,尿素循環把氨「打包」成尿素。

> 氨的運輸(高頻):游離 NH₃/NH₄⁺ 有毒,血中主要以兩種無毒形式運送——① glutamine(由 glutamine synthetase 把 glutamate + NH₄⁺ 結合而成,是全身/腦最主要的氨運輸與解毒形式;肝、腎再由 glutaminase 釋氨);② alanine(肌肉的 glucose-alanine / Cahill 循環:肌肉把丙酮酸轉胺成 alanine 送肝,肝取其氨做尿素、碳骨架做糖異生)。腦解氨高度依賴 glutamine synthetase,故高血氨會耗 α-KG/glutamate、致 glutamine↑與腦水腫。

二、尿素循環(Urea cycle)——必背重點

關鍵記憶:

• 兩個氮來源:一個來自 游離 NH₄⁺(經 CPS-I),一個來自 aspartate。
• 最終產物 = 尿素(urea)+ 延胡索酸(fumarate);fumarate 進 TCA,不是 oxaloacetate(oxaloacetate 是 TCA 內的後續產物)。
• 跨膜:前兩步在粒線體,後三步在細胞質(citrulline/ornithine 須穿梭)。
• CPS-I 為限速酵素,需 N-acetylglutamate(NAG) 別構活化(高蛋白飲食 → NAG↑ → 排氨↑)。

> 高血氨陷阱:尿素循環任一酵素缺陷(如 OTC deficiency,X-linked,最常見)→ 高血氨腦病、嗜睡、嘔吐;orotic aciduria 是 OTC 缺乏的特徵(carbamoyl phosphate 溢流到嘧啶合成)。

三、胺基酸 → 葡萄糖(糖源性)

胺基酸不能直接變葡萄糖,而是:胺基酸 →(轉胺)→ TCA 中間產物(如 OAA、α-KG)→ PEP → 糖異生 → 葡萄糖。

• 醣源性胺基酸經 OAA 進入糖異生;酮源性(Leu、Lys 純酮源)只能生成 ketone bodies。
• 對比排除:pentose phosphate pathway(產 NADPH/核糖)、urea cycle(排氨)、oxidative phosphorylation(產 ATP)皆非轉葡萄糖路徑。

四、特殊胺基酸與含氮分子(考題常客)

五、一碳代謝與甲基循環(高頻)

• THF(葉酸) 攜帶一碳單位供嘌呤、dTMP 合成。
• N5-methyl-THF 是 THF 唯一能把甲基交出的形式 → 在 B12(methionine synthase) 協助下,將甲基轉給 homocysteine → methionine。
• 甲基陷阱(methyl trap):B12 缺乏 → 甲基卡在 N5-methyl-THF 出不來 → 功能性葉酸缺乏 → 巨球性貧血。
• homocysteine 代謝缺陷(homocystinuria):cystathionine β-synthase(需 B6)缺乏 → 同半胱胺酸堆積 → 血栓、晶狀體向下異位(ectopia lentis)、馬凡氏體態、智能障礙。部分對 高劑量 B6 有反應。

> 一句話:B12 是讓 folate「解套」的鑰匙;鑰匙不見,folate 全卡死(甲基陷阱)。

六、芳香族胺基酸缺陷:PKU 與相關(學習目標所列,必背)

> 推理:PKU = 「Phe 過不去、Tyr 補不來」。因 Phe→Tyr 這一步斷,Tyr 由非必需變成必需,且下游 melanin / 兒茶酚胺 / 甲狀腺素原料受影響。BH4 同時是 PAH、tyrosine hydroxylase、tryptophan hydroxylase 的共同輔因子,故 BH4 缺乏型 PKU 還會影響神經傳導物質,單靠限 Phe 飲食不夠。

⭐ 高頻考點(含常見陷阱)

🎯 學習目標

• 用「合成在細胞質、氧化在粒線體」的對位邏輯,分清脂肪酸合成 vs. β-氧化的酵素、輔因子與調控。
• 背熟速率決定步驟:脂肪酸合成是 ACC(乙醯-CoA → malonyl-CoA);膽固醇合成是 HMG-CoA reductase。
• 推導奇數碳脂肪酸與支鏈胺基酸如何經 propionyl-CoA →(B12)→ succinyl-CoA 接回 TCA。
• 區分膜脂與膜蛋白:cardiolipin(粒線體)、GPI 錨定、嵌入型蛋白萃取、PAF 結構。
• 連結 eicosanoid 路徑與藥理:arachidonate → COX/LOX,aspirin 的機轉與「不影響膽固醇」的陷阱。

📖 核心講解

一、脂肪酸合成 vs. β-氧化(對位記憶)

> 一句話:malonyl-CoA 是「合成的磚塊、也是氧化的剎車」——飽食時 ACC 做出 malonyl-CoA,既供合成又關掉 β-氧化的大門(CPT-I)。

> ACC 調控雙軌:別構由 citrate 活化、長鏈醯-CoA 抑制;共價由 AMPK(能量低時)磷酸化使其失活(飢餓/運動 → 不合成脂肪、放行氧化),胰島素則去磷酸化活化之。

二、奇數碳脂肪酸與 B12 的連結(高頻)

奇數碳脂肪酸 β-氧化末輪 → 三碳的 propionyl-CoA,再:

propionyl-CoA →[propionyl-CoA carboxylase,biotin]→ methylmalonyl-CoA →[methylmalonyl-CoA mutase,需 B12]→ succinyl-CoA → TCA

• 此為少數能讓脂肪酸「醣源性」的途徑(succinyl-CoA 可入糖異生)。
• B12 缺乏 → MMA(methylmalonic acid)堆積,是 B12 缺乏的生化指標。

三、膽固醇與類固醇合成

• 速率決定步驟:HMG-CoA reductase(HMG-CoA → mevalonate),為 statin 的標靶。
• 膽固醇是膽汁酸、類固醇荷爾蒙、vitamin D 的前驅物。
• Aspirin 不影響膽固醇合成(常見陷阱)——它作用在 COX,與 HMG-CoA reductase 無關。

四、Eicosanoid(類二十碳酸)路徑與藥理

花生四烯酸(arachidonate, C20:4, ω-6)是 COX 與 LOX 的共同受質。

• Aspirin 機轉:不可逆乙醯化 COX,阻斷 arachidonate → PGH₂ → 減少 TXA₂(抗血小板)與 prostaglandins。
• 受質必為 arachidonate(C20:4);palmitate、stearate(飽和脂肪酸)、acetyl-CoA 皆非 COX 受質。

五、膜脂與膜蛋白(易混淆細節)

六、脂蛋白快速整理(臨床連結)

⭐ 高頻考點(含常見陷阱)