藥理總論

腸腔裡的水到底由誰決定,這是這節要解開的第一個謎。答案不是水自己想留就留,而是被氯離子拉著走。腸上皮頂膜上有兩扇門,一扇大的叫 CFTR,一扇小的叫 ClC-2。細胞主動把氯離子打進腸腔,負電荷一聚集就把鈉吸引進來,鈉氯一起拉高了腸腔的滲透壓,水就沿著梯度滲進去,腸液變多、糞便變軟、蠕動加快。反過來,把氯離子的閥門關小,水沒理由進腸腔,分泌性的腹瀉就停下來。便秘要把水龍頭打開,分泌性腹瀉要把水龍頭關小,這是同一條因果鏈的兩個方向。

第一支藥 lubiprostone 是前列腺素 E1 的衍生物,它去喚醒平常比較安靜的小水龍頭 ClC-2,通道一開氯離子湧出、水跟著進腸腔,糞便就軟了、腸子就動了,所以拿來治便秘型腸躁症、慢性特發性便秘,以及鴉片止痛藥引起的便秘。它不去動那扇大的 CFTR,這是考場的分流點,常見副作用是噁心,跟劑量有關,隨餐吃可以減輕。要記就記它的名字裡的潤滑兩個字,潤滑腸道靠的是把備用水龍頭 ClC-2 打開。第二支藥 crofelemer 來自南美洲一種叫龍血樹的植物萃取,是少見的幾乎不被全身吸收的口服藥,它的工作場域就在腸腔裡,做完就跟糞便走,所以全身副作用極少。它把那扇大的 CFTR 與另一支鈣活化氯通道一起抑制,腸上皮沒辦法再把氯離子打進腸腔,水就被擋在血裡,分泌性腹瀉於是停下來。它的核准適應症很窄,是給接受抗反轉錄病毒治療的愛滋病人那種藥物引起的非感染性腹瀉,因為這類腹瀉的機轉正好就是分泌過多,剛好對症。

考題最愛從這裡下手三個陷阱。第一是把方向搞反,明明是便秘卻誤選 crofelemer、明明是腹瀉卻誤選 lubiprostone,破解方法就是先問病人是水太少還是水太多,再順著開水或關水推下去。第二是把標的通道對調,誤把 lubiprostone 的標的寫成 CFTR、把 crofelemer 寫成 ClC-2,這是純粹的記憶配對,但只要記得 lubi 走的是備用小水龍頭、crofe 走的是主水龍頭,就不會錯。第三是吸收特性,crofelemer 幾乎不被全身吸收,所以全身副作用少,很多人會以為它跟一般口服藥一樣全身會作用,那就誤判它的安全性了。把腸腔當成水槽,氯離子是水龍頭,藥物只是去開或去關它,整節考點就串成一條。

腫瘤科主治在白板上畫了一張時鐘,把抗癌藥分成兩大陣營。挑時段下手的叫細胞週期專一,因為要等癌細胞走到那一格才殺得到,所以對快速分裂的細胞特別有效,但藥效有天花板,再加量也救不到不在那一格的細胞。不挑時段的叫非專一,直接損傷去氧核糖核酸,各週期都作用,所以是劑量依賴的,烷化劑、鉑類、蒽環類都在這一邊。第一道分類就先把劑量該怎麼推一目了然。

把每支藥放到時鐘的對應位置,就會發現考場最愛的幾個陷阱都自動瓦解。第一是 irinotecan 作用在合成期,因為它抑制拓樸異構酶第一型,干擾去氧核糖核酸合成,不要跟分裂期的紡錘體藥混。第二是 ixabepilone 作用在分裂期,它跟紫杉醇同路,機轉是穩定微管讓細胞分不開,但很多人會誤以為它走合成期。第三是 bleomycin,它是少數明確屬細胞週期專一的抗腫瘤抗生素,停在 G2 期,跟同樣是抗生素類卻屬非專一的蒽環類完全不同,常被搞混。Cyclophosphamide 是前驅藥的代表,它本身沒有活性,要進到肝臟被細胞色素 P450 氧化才活起來,產生的活性代謝物去交聯去氧核糖核酸殺癌,但同時還會生出一個有毒副產物丙烯醛,跟著尿排出時刺激膀胱黏膜,就是出血性膀胱炎,預防靠巰乙磺酸鈉去結合丙烯醛、加上大量水化把它沖淡。所以考題問標誌毒性永遠是出血性膀胱炎、不是心毒,因為心毒是蒽環類的招牌。

6-巰嘌呤的代謝靠黃嘌呤氧化酶這台垃圾車把它分解掉,剛好痛風藥 allopurinol 的機轉就是抑制這台垃圾車。所以兩藥撞在一起時,6-巰嘌呤沒車可以載走、在血裡堆三到四倍,骨髓抑制就大發作,併用時要減到原本的四分之一才安全。Azathioprine 因為會代謝成 6-巰嘌呤,所以同理也要減量。這是國考最愛的藥物交互作用題,本質就是共用代謝酵素的爭路。蒽環類像 doxorubicin 抑制拓樸異構酶第二型,造成去氧核糖核酸雙股斷裂、又產生大量自由基;心肌細胞的抗氧化能力較弱,被自由基持續攻擊就垮,所以標誌毒是劑量累積性的擴張性心肌病與心衰,預防可用 dexrazoxane 這支鐵螯合劑,把心肌裡的鐵抓走、減少自由基生成。Trastuzumab 與蒽環類併用心毒會疊加,這也是常考陷阱。

標靶藥的命名其實藏著答案。以 nib 結尾的是小分子酪胺酸激酶抑制劑,打的是受體細胞內那段激酶,比如 lapatinib 打 HER-2 的細胞內激酶治乳癌;以 mab 結尾的是單株抗體,打的是受體細胞外那段或細胞外的配體,比如 bevacizumab 結合血管內皮生長因子來餓死腫瘤血管,比如 trastuzumab 打 HER-2 的細胞外區,跟 lapatinib 打不同段但用在同一群病人。一個怪咖叫 catumaxomab,它是雙特異性抗體,一手牽腫瘤上的 EpCAM、一手牽免疫細胞上的 CD3,把 T 細胞拉到腫瘤旁邊殺癌,用在惡性腹水。其他單藥的標誌毒性各有故事可以順著推,bleomycin 是肺纖維化、cisplatin 是腎毒耳毒與周邊神經病變、vincristine 是周邊神經病變而 vinblastine 才是骨髓抑制、methotrexate 的骨髓抑制與黏膜炎可用 leucovorin 救援。把每支藥跟它的機轉與毒性綁在因果鏈上,題目進來不用背、順著想就過。

藥物交互作用永遠先分兩層。藥物動力學的交互作用改變的是血中濃度,影響的是吸收分布代謝排泄這四站任一站;藥物動態學的交互作用改變的是藥效,例如兩種降壓藥相加、苯二氮平類加酒精中樞抑制相加。一句話分清楚,動力學改藥量、動態學改藥效。肝臟的細胞色素 P450 是身體最大的代謝廚房,其他藥若去抑制它,受質的藥就塞車、血中濃度堆高、走向中毒;若去誘導它,受質就被清得太快、濃度掉光、療效失效。典型的抑制劑像 cimetidine、酮康唑、紅黴素、葡萄柚汁,典型的誘導劑像 rifampin、phenytoin、卡馬西平、巴比妥類與慢性酒精,會讓口服避孕藥與 warfarin 失效就是這個道理。把清除率想成廚房的排水速度,把分布體積想成藥物住哪裡的房子,兩者連到半衰期等於零點六九三乘以分布體積再除以清除率,排水越慢或房子越大、半衰期就越長。

腎小管那條鐵律也很單純,離子化的藥不能穿過細胞膜、會被沖走排掉,非離子化的反而會再吸收回血裡。所以酸性藥中毒像 aspirin 或 phenobarbital,就給碳酸氫鈉把尿液鹼化,弱酸在鹼性裡離子化、不被再吸收、加速排出去;反過來想加速鹼性藥的排泄就酸化尿液,但臨床很少這樣做。記酸毒用鹼救,就不會把方向寫反成酸毒用酸或鹼毒用鹼。重金屬中毒的螫合劑配對是國考送分但最容易選錯的題型,重點是不要把 penicillamine 亂用。砷中毒首選 DMSA、DMPS 或 dimercaprol,鉛中毒用 EDTA 或 DMSA,汞中毒用 DMSA、DMPS 或 dimercaprol,銅中毒也就是 Wilson 病才用 penicillamine 或 trientine,鐵中毒用 deferoxamine。考題最愛塞給你 penicillamine 砷中毒這個錯誤配對,記一句砷不青霉、銅才青霉就好。

戒酒輔助藥 disulfiram 的故事是條漂亮的代謝鏈。酒精在肝裡被乙醇去氫酶氧化成乙醛,乙醛再被乙醛去氫酶氧化成醋酸排掉,是兩步流水線。Disulfiram 抑制的是第二步的乙醛去氫酶,所以乙醛卡關蓄積,引起噁心嘔吐潮紅心悸頭痛低血壓,病人嚇到下次再聞到酒就怕,這就是戒酒輔助的原理。同樣會引起這種反應的藥還有 metronidazole、含特定側鏈的頭孢類像 cefamandole 與 cefotetan、chlorpropamide 還有 griseofulvin,這群是高頻送分題,看到病人吃這些藥又喝酒臉漲紅,順著乙醛去氫酶被抑制這條因果鏈,答案就跳出來。Cimetidine 雖然是治胃潰瘍的 H2 阻斷劑,但有抗雄性素的副作用,長期使用會讓男性陽痿與男性女乳症,加上它本身又是細胞色素 P450 的抑制劑,多重交互作用一堆,所以臨床現在多用 famotidine,因為它抑胃酸效力最強又沒有抗雄性素的問題,是首選的 H2 阻斷劑。

最後一個容易忽略卻一定考的點是用藥前的基因檢查。Abacavir 在愛滋病治療中是一線藥,但攜帶 HLA 第 B 位 5701 等位基因的病人會發生致命的過敏反應,所以用藥前一定要驗 HLA 第 B 位 5701,陽性者禁用。常被搞混的是卡馬西平那組要驗的是 HLA 第 B 位 1502,特別是亞洲族群,避免史蒂芬強生症候群。整節握住三條主線就過,動力學是藥量改變、動態學是藥效改變;CYP 抑制塞車中毒、CYP 誘導清空失效;解毒劑配對裡 penicillamine 只給銅、別亂給砷。

急診來了一位苯妥英中毒的病人,明明只加一顆藥血中濃度卻飆到三倍,眼震、共濟失調、講話含糊,住院醫師翻書才想起這支藥的消除是零階動力學,小幅加量就會暴增。隔壁麻醉科正用地氟醚為門診手術做麻醉,理由很單純,它的血氣分配係數小、誘導快恢復也快。兩個科室靠的是同一套藥物動力學公式,這節要做的就是把這套公式拆開來看。生物轉換的核心目的是把親脂性的藥轉成水溶性的代謝物,才好被腎臟或膽汁排出去,但不一定是去毒,有些代謝物反而更毒,有些前驅藥還非靠肝臟啟動不可。第一相是氧化還原水解,主角是細胞色素 P450,產物可能還有活性、甚至前驅藥是在這一步被活化的;第二相是接合,接上葡萄糖醛酸、硫酸、乙醯基或穀胱甘肽,把藥送出體外,多使藥物失活並大幅增加水溶性。第一相開門裝把手、第二相貼標籤送出去,這樣記就過。弱酸弱鹼的吸收靠亨德森哈索貝赫公式推。重點是藥物非離子化才能穿過細胞膜被吸收,離子化的就被困在原處。一個必背範例,弱酸的解離常數為六、放在 pH 等於四的胃裡,差兩個對數單位,所以離子型對非離子型是一比一百,非離子化的占絕大多數,在胃裡很好吸收,這也對應到一句口訣酸酸鹼鹼非離子化。它的反面就是酸毒用鹼救,把酸性藥放到鹼性尿液裡,故意讓它離子化、被沖走,加速排出。吸入麻醉劑的關鍵是血氣分配係數,係數大表示氣體很愛溶在血裡,腦才能拿到夠高的分壓需要很久,所以誘導慢恢復也慢,氟烷就是這種;係數小表示氣體不太溶血、血中分壓很快上升,誘導快恢復快,地氟醚與一氧化二氮都是。把氣體當業務員、血當大廳,大廳越黏人業務員越難擠到腦這個目的地,這個比喻方向就不會錯。

四種拮抗看曲線就能分。競爭性拮抗在同一個位點上、可逆,會把激動劑的曲線往右移,但最大效能不變,所以加大激動劑濃度可以把它打回去。非競爭性拮抗綁不可逆或綁在別的位點,把曲線的天花板壓下來、最大效能下降,再怎麼加激動劑也救不回。化學性拮抗根本不結合受體,是兩支藥直接湊在一起把對方滅活,例如魚精蛋白中和肝素。生理性拮抗走不同受體但產生相反的生理效果,例如腎上腺素對組織胺,過敏休克時用腎上腺素收縮血管、抗組織胺則擋受體。這四型最常考的是競爭性與非競爭性的曲線變化,記競爭性是右移可逆轉、非競爭性是壓低天花板就過。生體可用率裡靜脈注射永遠是百分之百,因為直接入血、沒有首渡效應,口服則同時被吸收率與肝臟首渡代謝打折,所以口服一定小於百分之百。

消除動力學是這節最重要的考點。多數藥屬於一階動力學,固定比例被代謝掉,半衰期是固定的、與濃度無關。少數幾支藥屬於零階動力學,固定量被代謝掉、半衰期隨濃度而變長,這是因為代謝酵素早就飽和、能載走的量有上限。代表藥物背三個字 PEA,苯妥英、乙醇、高劑量阿斯匹靈。為什麼苯妥英一定要監測血中濃度,就是因為它在治療範圍內已經是零階,劑量小幅加一點點,血中濃度就可能從治療飆到中毒,眼震、共濟失調甚至昏迷。酒醉開不了車也是同樣道理,血中酒精每小時降一定的量、與你喝多少無關。把分布體積想成藥物住哪裡的房子,容積大代表藥跑去組織躲、血裡剩很少;把清除率想成廚房排水速度,每分鐘從血漿清掉多少體積的藥;半衰期等於零點六九三乘以分布體積再除以清除率,分布體積越大或清除率越小、半衰期就越長。最後 warfarin 的個人化劑量主要看兩個基因,CYP2C9 管它被氧化代謝清掉、VKORC1 是它打的標靶酵素,CYP2C9 變異會代謝慢、易出血需減量,VKORC1 變異會改變敏感度,兩個一起看才準。考題愛塞 CYP3A4 或 CYP2D6 來騙人,這兩支跟 warfarin 沒關,別選錯。