血液腫瘤

血液學的所有故事都從同一個源頭開始,骨髓裡那顆造血幹細胞,先分成髓系與淋系兩條主幹,然後各自開枝散葉成你抽血報告上看到的每一條數字。要看懂任何一個血液病,得先把這棵樹放進腦海,有了座標之後,某種細胞為什麼跟另一種一起變化,就不再需要硬背。最關鍵的一句話是,血小板和紅血球是同根的,它們共用一個叫做巨核紅血球祖細胞的前驅,所以再生不良、骨髓被腫瘤浸潤、或化療壓骨髓時,血紅素和血小板常常一起掉,絕不是巧合,而是同一棵樹被砍到同一根分支。

從共同髓系祖細胞往下走,一條分到巨核紅血球祖細胞,長成巨核細胞釋放血小板,也長成紅血球;另一條到顆粒球單核球祖細胞,長成嗜中性、嗜酸性、嗜鹼性球和單核球,所以骨髓性白血病常見這幾類一起出狀況。淋巴球則是另一條路,從共同淋系祖細胞出來,長成 T、B、自然殺手三類,所以淋巴性白血病通常不會直接牽連到血小板生成,除非把骨髓擠到沒空間造其他血球。每一條看似獨立的血球數字,背後都有一條家譜在連結,理解這條家譜,你就能在抽血報告上看見故事而不只是數字。

紅血球的成長從骨髓裡的前母紅血球開始,經過嗜鹼性母、多染性母,到正母紅血球這站要記得,它的核已經濃縮成一團黑點即將脫掉,但這一站它已經不能再分裂了。所以有核並不等於會分裂,正母紅血球是最後一個有核、但已不再分裂的階段,把這條原則記死,以後不會再把有核和會分裂畫上等號。它脫核之後變網狀紅血球,雖然沒核了卻還含著核糖核酸,所以特殊染色看得到網狀結構,這個剛脫核還沒完全成熟的指標,正是骨髓有沒有加班補貨的最直接證據,下一章算網狀紅血球生產指數時會直接派上用場。最後成熟的紅血球直徑六到八微米,壽命大約一百二十天,是血中數量最多的細胞,如果你看到血中最多的細胞是白血球這種選項,直接刪掉。

淋巴器官分兩種,而題目最愛把胸腺埋進去釣魚。初級淋巴器官是骨髓和胸腺,它們是淋巴球生成與成熟的場所,而生發中心是抗原碰到淋巴球之後才會冒出來的反應產物,所以只在次級的淋巴結、脾臟、扁桃腺、派亞氏斑才看得到。胸腺有它特殊的胸腺小體,皮質有大量緻密的 T 淋巴球,但就是沒有生發中心,把胸腺當成有生發中心的淋巴器官,是組織學最常見的失分。派亞氏斑住在迴腸黏膜下,是腸道相關淋巴組織的一份子,由淋巴球聚集而成,負責偵測腸腔抗原,它不是微血管、不是內分泌細胞、也不是神經細胞,這幾個都是專門設計來釣不熟的人。

血小板是巨核細胞的胞質碎裂下來的小片段,所以它沒有細胞核,可是它仍然帶著肌動蛋白和肌球蛋白構成的微絲讓它活化後可以變形和收縮,還有高爾基體製造分泌顆粒和粒線體供能,所以無核不等於無胞器,血小板是無核的小工廠不是空殼。肥大細胞和嗜鹼性球容易張冠李戴,記住肥大細胞主要住在組織裡,皮膚下、結締組織、腸黏膜下,等著被免疫球蛋白 E 觸發,它根本不在正常血液中循環,所以周邊血抹片最不可能看到的就是它;嗜鹼性球才是血中含量最少的白血球,但它仍然是血裡的細胞。

骨髓裡的竇狀血管內皮屏障相對完整,新生血球必須主動穿透內皮才能進入血流,只有巨核細胞會把胞質長腳直接伸進竇腔,在那裡剪成一片一片的血小板釋出,這是它的捷徑。淋巴微管則完全相反,從組織盲端起始,內皮細胞之間用覆蓋式接合,基底膜不連續甚至缺失,所以通透性大,蛋白質和細胞可以輕易進入,這正是淋巴回收組織液與大分子的本職;單向瓣膜要到較大的淋巴管才出現,微管本身沒有。最後是黃骨髓,它不是壞掉的骨髓也不是纖維化的骨髓,它是被脂肪細胞佔據的非活化骨髓,身體需要時還可以回轉成紅骨髓繼續造血,本質是脂肪不是纖維化。整章握住造血樹這條主軸,從哪顆細胞同根、到哪一站開始有核、到哪個器官有沒有生發中心,所有題目都能順著推。

貧血看似茫然其實只有兩根軸,一根是平均紅血球體積告訴你紅血球長得對不對,另一根是網狀紅血球與生產指數告訴你骨髓有沒有努力,先這兩刀切下去,大半題目就鎖定病因了。平均紅血球體積為什麼能分這麼乾淨,因為它反映這顆紅血球到底長對了沒。缺鐵時血紅素做不出來,細胞長不大也染不深,所以小球性低色素;維他命 B12 或葉酸缺乏會卡住 DNA 合成,核分裂趕不上胞質長大,於是骨髓裡的祖細胞長成大胖子但 DNA 沒跟上,周邊就是大球性貧血;中間大小則多半是骨髓本身沒問題,但要嘛失血、要嘛被破壞、要嘛骨髓罷工,這時就要靠第二根軸去分。

缺鐵性貧血和慢性病貧血都可能小球,鑑別關鍵是儲鐵蛋白,缺鐵就是身體真的沒鐵所以儲鐵蛋白降,而且缺鐵會逼肝臟代償合成更多運鐵蛋白,所以總鐵結合能力反而升;慢性病貧血則是發炎讓鐵調素升、把鐵鎖在巨噬細胞出不來,所以儲鐵蛋白正常或反升、總鐵結合能力降。儲鐵蛋白是唯一在缺鐵時會降的指標,這就是最乾淨的分水嶺。地中海貧血雖然也小球,本質卻完全不同,是血紅素球蛋白鏈合成缺陷導致無效造血加溶血,鐵狀態通常正常甚至過載,尤其長期輸血者,要小心鐵過載而不是再補鐵。鑑別工具是平均紅血球體積除以紅血球數的孟澤指數,小於十三偏地中海貧血,大於十三偏缺鐵,因為地中海貧血的紅血球數常不低、紅血球分布寬度也正常;最後用血紅素電泳,乙型地中海貧血的 A2 血紅素大於三點五就確診。

大球性貧血最常的病因是維他命 B12 或葉酸缺乏,抹片上看到嗜中性球過度分葉超過五葉就是招牌。要分 B12 還是葉酸要看神經學症狀,只有 B12 缺乏會引起亞急性合併退化,葉酸缺乏不會。這裡有一個極大的臨床陷阱,單獨補葉酸可以把血液學矯正,但會遮蔽 B12 缺乏的神經傷害繼續惡化、最後永久化,所以遇到大球性貧血一定要先測 B12 與葉酸,或同時補兩個,不可以反射只給葉酸。

第二根軸是生產指數,光看網狀紅血球百分比會被高血容比稀釋誤導,要校正成生產指數,公式是網狀紅血球百分比乘以病人血容比除以四十五,再除以成熟修正因子,血容比二十三時因子取二。指數大於二到三就是骨髓代償良好,代表血球在被破壞或丟失但骨髓努力補貨,典型是溶血或失血;小於二就是生成不足,典型是營養缺乏、再障、骨髓浸潤。把生產指數抓出來,接下來才有資格再問是溶血在哪溶。

溶血分血管內與血管外,差別就在紅血球破在哪。血管內溶血是紅血球在血管中直接破裂,血紅素漏到血漿,而結合珠蛋白是肝臟做來抓游離血紅素的清道夫,一抓就被一起拖到肝臟分解,所以血管內溶血的結合珠蛋白被消耗到測不到,還會出現血紅素尿。血管外溶血是脾臟巨噬細胞整顆吞掉異常紅血球,血紅素沒漏到血漿,所以結合珠蛋白不太掉。代表病也分得很乾淨,血管內有陣發性夜間血紅素尿症、ABO 不合輸血、G6PD 急性發作;血管外有遺傳性球形紅血球症、自體免疫溶血、地中海貧血。注意遺傳性球形紅血球症雖然有球形紅血球聽起來很猛,卻是血管外溶血,這是反向陷阱。

遺傳性球形紅血球症的線索是自體顯性家族史、黃疸、膽結石、抹片看到無中央蒼白區的球形紅血球、平均血紅素濃度升、滲透脆性升,現代首選診斷是依紅染試驗。它的 Coombs 試驗陰性,這就是跟自體免疫溶血的分水嶺,後者同樣有球形紅血球但 Coombs 陽性。治療是脾切除,因為脾是破壞場所,切掉就緩解溶血,但切脾前至少兩週要打肺炎鏈球菌、嗜血桿菌和腦膜炎雙球菌等莢膜菌疫苗,術後注意敗血症風險。

惡性貧血是 B12 缺乏的特殊型,因為自體免疫抗壁細胞或抗內因子抗體導致內因子缺乏,B12 吸收不了。表現是舌頭平滑發炎、平均紅血球體積明顯大於一百一十、白血球和血小板也可一起降。一個容易考錯的點是骨髓裡的紅血球前驅細胞反而是增加的不是減少,但 DNA 合成卡住做得多卻做不出去,屬無效紅血球生成,所以周邊還是貧血,而且這些細胞在骨髓裡就死掉了,造成乳酸脫氫酶與間接膽紅素都升。重度乙型地中海貧血的輸血邏輯不是補血而是壓骨髓,輸得夠高骨髓才肯閉嘴,髓外造血才不會作怪、不會出現肝脾腫大與顱骨毛髮樣外觀,代價是鐵過載要同時給螯合劑。

陣發性夜間血紅素尿症是血管內溶血的代表,機轉是 PIGA 體細胞突變使造血幹細胞無法合成 GPI 錨,細胞膜失去補體剎車 CD55 與 CD59,於是補體一直在紅血球膜上鑽洞造成慢性血管內溶血。三聯徵是溶血、血栓、骨髓衰竭傾向,死因第一名不是貧血而是血栓。診斷靠流式細胞儀偵測 CD55 與 CD59 缺失或更敏感的 FLAER,治療是補體抑制劑 eculizumab。最後是再生不良性貧血,骨髓整顆罷工三系全降,標準治療是抗胸腺細胞球蛋白加環孢素的免疫抑制,年輕有適合捐者者首選異體骨髓移植,單獨類固醇不是第一線。胎兒血紅素的順序也常考,胚胎最早期是 Gower 一與二和 Portland,到約十到十一週主要是胎兒血紅素由兩條 α 與兩條 γ 構成,出生後才逐漸轉成成人血紅素。整章握住平均紅血球體積與生產指數兩根軸,所有貧血題都能順著推。

白血病的考題量大看似零散,但只要先把它放進急性慢性乘以骨髓淋巴這張四象限地圖,九成題目都會自己找到位置。急性白血病是某條分化路徑的早期細胞被卡住,原始細胞爆量、進展快;慢性則是分化路徑沒被完全卡住,只是某站開始失控增生,所以你會看到各個成熟階段的細胞,只是數量爆增、進展慢。急性白血病的原始細胞門檻是骨髓百分之二十,這是診斷數字,而骨髓性還是淋巴性,看歐爾棒和髓過氧化酶就分得開,歐爾棒就是骨髓系嗜天青顆粒的結晶,陽性就是急性骨髓性白血病,陰性而且末端去氧核苷酸轉移酶陽性就是急性淋巴性白血病。

慢性骨髓性白血病的故事最乾淨,費城染色體就是九號和二十二號染色體的轉位產生 BCR 加 ABL 融合基因,做出一個叫做 p210 的融合蛋白,它有持續活化的酪胺酸激酶活性,等於一個一直開著的油門,於是骨髓性細胞失控增生。imatinib 就是第一個上市針對 BCR 加 ABL 的酪胺酸激酶抑制劑,精準地塞住這把油門開關,所以它是標靶治療最經典的範例。臨床上慢性骨髓性白血病病程分慢性期、加速期、急性轉化三段,酪胺酸激酶抑制劑把多數病人凍結在慢性期。診斷工具裡白血球鹼性磷酸酶分數要記是低的,這正好跟類白血病反應的高分數相反,可以用來鑑別。兩個陷阱要記,第一,慢性骨髓性白血病與輻射沒有直接因果關係,BCR 加 ABL 是隨機體細胞突變,輻射比較跟急性骨髓性白血病有關;第二,確診慢性骨髓性白血病最不需要的就是免疫分型,免疫分型是分急性白血病譜系用的工具,慢性的細胞用染色體與 PCR 就夠。

兒童急性淋巴性白血病是小兒最常見的惡性腫瘤,多為 B 細胞前驅型,機轉是淋巴前驅細胞惡性增生取代正常骨髓,所以同時出現三系受抑的全血球減少,加骨痛、肝脾腫大、淋巴結腫,還愛跑到中樞神經與睪丸。預後因子最重要的是年齡和初診白血球數,一到十歲且白血球小於五萬預後好,小於一歲嬰兒或大於等於十歲、白血球大於五萬則差;細胞遺傳學上超二倍體與十二二十一轉位的 ETV6 加 RUNX1 預後最好,費城染色體和 KMT2A 重排與低二倍體預後最差。

費城染色體在急性淋巴性白血病的角色跟在慢性骨髓性白血病完全不同,在後者它是病的本身,在前者它是預後差的標記,這個位置不要搬錯。費城染色體陽性急性淋巴性白血病的另一個常考方向是,它在成人比例高約兩三成,在兒童只有百分之三到五,所以兒童費城染色體陽性比例較高這種敘述是錯的,實際是成人多。這類病人治療要在化療基礎上加酪胺酸激酶抑制劑,但這裡有個非常重要的陷阱,imatinib 對腦脊髓液的穿透率小於百分之一,根本不能拿來做中樞神經預防或治療,所以即使用了酪胺酸激酶抑制劑,仍然要做鞘內化療,別省。所有急性淋巴性白血病都需要中樞神經預防,第一線是鞘內甲胺喋呤,顱部放療因為認知損害與次發腫瘤風險已經退為第二線,只給高危或中樞神經已侵犯者。

急性早幼粒白血病是急性骨髓性白血病的第三亞型也就是 M3,十五十七轉位產生 PML 加 RARA 融合,早幼粒分化被卡在這站,胞漿塞滿含組織因子的顆粒,大量釋放誘發瀰漫性血管內凝血加原發性纖溶亢進,所以招牌是凝血酶原時間與部分凝血活酶時間延長、纖維蛋白原降、D 二聚體升、出血傾向,而早期顱內或肺出血是主要死因。也因此這個病有條救命鐵則,臨床一懷疑就先給全反式維甲酸,不必等基因報告,因為全反式維甲酸會強迫早幼粒分化成熟,顆粒釋放減少瀰漫性血管內凝血跟著退;同時積極輸血小板與冷凍沉澱品與新鮮冷凍血漿矯正凝血。標準療法是全反式維甲酸加三氧化二砷,低中危險群可採無化療方案,高危險群再加蒽環類。單用全反式維甲酸雖可誘導緩解但無鞏固易復發,而且容易引發分化症候群,表現是發燒、體重增加、肺浸潤呼吸窘迫、低血壓、漿膜積液,處置是給類固醇並視情況暫停全反式維甲酸。治療初期還要警惕腫瘤溶解症候群,高尿酸高鉀高磷低鈣,預防用水化加 allopurinol,高危用 rasburicase,但 G6PD 缺乏者禁用。最後慢性淋巴性白血病的方向要顧好,有貧血或血小板低就是晚期、預後差,別把貧血當預後好;細胞遺傳學上單獨十三 q 缺失最好,十七 p 缺失最差因為丟掉抑癌基因 p53 這個煞車。整章握住四象限與標靶兩條主線,從費城染色體到急性早幼粒白血病的救命鐵則都是同一個邏輯,看哪顆細胞、停在哪一站、被什麼東西打壞了。

淋巴瘤和骨髓瘤都是 B 細胞家族的惡性表現,前者是淋巴結裡的細胞失控、後者是骨髓裡的漿細胞單株擴張,臨床表現天差地遠。何杰金氏淋巴瘤的標誌是雙核像貓頭鷹眼的里得史登伯格細胞,它源自 B 細胞但免疫表型很特別,CD15 與 CD30 陽性而 CD45 陰性,跟 EB 病毒有關,沿著淋巴結連續擴散是它的標誌,這正是為什麼何杰金氏淋巴瘤分期能用解剖位置漂亮地預測預後。非何杰金氏淋巴瘤最常見的是瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤,標準治療是 R-CHOP,組合包括 rituximab、cyclophosphamide、doxorubicin、vincristine 和 prednisone。推理鏈一條到底,瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤是 B 細胞來源,表面表現 CD20,所以加上抗 CD20 的 rituximab,R-CHOP 把治癒率往上拉,這是標靶結合細胞毒性化療最成功的範例之一。

rituximab 有個必考的副作用陷阱,治療後潛伏的 JC 病毒可能再活化,引發進行性多灶性白質腦病變,機轉是抑制 B 細胞與免疫監視,JC 病毒趁虛而入攻擊中樞神經的少突膠質細胞,臨床表現是進行性神經學缺損加核磁共振白質病變,看到這條線索就答進行性多灶性白質腦病變。非何杰金氏淋巴瘤的各亞型考的是染色體到細胞型態到免疫表型到臨床這條推理鏈,布凱特淋巴瘤是八十四轉位導致 c 邁可基因過度活化,病理上滿天星的圖像來自吞吃凋亡細胞的吞噬細胞嵌在密集腫瘤細胞背景中,增殖指數近百分之百,地方流行型跟 EB 病毒相關。濾泡型是十四十八轉位導致 BCL 二過度表現,抗凋亡所以惰性但難治癒。被套細胞淋巴瘤是十一十四轉位導致週期素 D 一過度表現,免疫表型是 CD5 陽性但 CD23 陰性,這是跟慢性淋巴性白血病鑑別的核心。異生性大細胞淋巴瘤的細胞來源是毒殺型 T 細胞,CD30 陽性常合併 ALK 陽性。鼻腔 NK 加 T 細胞淋巴瘤是自然殺手或 T 細胞來源,標記 CD56 陽性、血管侵犯與壞死、EB 病毒相關,好發鼻腔中線,記 CD56 加血管破壞加 EB 加鼻腔的口訣就分得開。

慢性淋巴性白血病的免疫表型是 CD20 弱表現加 CD5 加 CD23 都陽性,記法是它是披著 T 細胞外衣的 B 細胞,因為 CD5 本來是 T 細胞的標記卻不該地表現在這群 B 細胞上。同樣 CD5 陽性還有被套細胞淋巴瘤,鑑別就用 CD23,前者是 CD23 陽性,後者是 CD23 陰性而且週期素 D 一陽性,這對照題記反就全失分。抹片上慢性淋巴性白血病還會看到破碎細胞,脆弱的成熟淋巴球被推片時擠破留下沒輪廓的細胞陰影。

多發性骨髓瘤是漿細胞單株惡性增生的災難,骨髓裡的漿細胞分泌單株免疫球蛋白也就是 M 蛋白,同時造成器官損傷。所有臨床表現都從這條鏈推出來,診斷靠四聯徵 CRAB,高血鈣來自蝕骨細胞被活化釋出鈣,腎衰竭來自輕鏈也就是本斯瓊斯蛋白沉積加上高鈣,貧血來自骨髓被漿細胞取代,溶骨性病灶來自蝕骨細胞活化;其他線索還有紅血球沉降速率升高、抹片紅血球疊錢、骨髓漿細胞浸潤、脊椎壓迫性塌陷。看到老年加貧血加下背痛加腎功能差加脊椎塌陷,要立刻想多發性骨髓瘤,而不是單純骨質疏鬆,這是它最典型的臉孔。

多發性骨髓瘤有兩個方向陷阱必須講透。影像上,多發性骨髓瘤的骨骼評估要用 X 光骨骼掃描、低劑量電腦斷層或核磁共振,而不是骨頭核醫掃描,因為多發性骨髓瘤是溶骨性病灶,蝕骨活躍但成骨不活躍,骨頭核醫掃描偵測的是成骨活性所以會偽陰性,答骨頭核醫掃描就掉坑。治療上,多發性骨髓瘤的初始治療不是高劑量靜脈化療,而是蛋白酶體抑制劑 bortezomib 加上免疫調節劑 lenalidomide 加上 dexamethasone 三合一,適合者後續做自體幹細胞移植。

最後是造血幹細胞移植的概念,自體移植是用病人自己的幹細胞,所以沒有移植物對抗宿主病,用於骨髓瘤和淋巴瘤等;異體移植來自他人,有移植物對抗宿主病的風險,但同時也帶來移植物對抗腫瘤的好處。一個常考的方向是異體移植時血型不合並不需要增加免疫抑制劑也不需要脾切除,因為真正決定排斥的是人類白血球抗原,血型只影響紅血球面向、可以技術處理,把人類白血球抗原才是排斥關鍵這條方向記住,題目就不會被誤導。移植物對抗宿主病的表現是供者 T 細胞攻擊宿主造成皮疹、肝功能異常、腹瀉三大徵兆。整章握住 B 細胞家族與漿細胞這兩條主線,從 R-CHOP 到 CRAB 到造血幹細胞移植的每一條鑑別都能順著推。

凝血題的座標系就是凝血酶原時間與部分凝血活酶時間這兩根軸,記住一張凝血路徑圖所有題目都能定位。內在路徑反映在部分凝血活酶時間,從十二因子十一因子九因子八因子接到共同路徑;外在路徑反映在凝血酶原時間,從七因子加組織因子接到共同路徑;共同路徑是十因子五因子二因子也就是凝血酶再到纖維蛋白原。為什麼這張圖能定位幾乎所有出血題,因為每個凝血因子只待在一條路徑上,七因子只走外在所以七因子缺乏只動凝血酶原時間,八因子和九因子只走內在所以血友病只動部分凝血活酶時間,而十五二一這幾個在共同路徑上缺哪個都會兩條一起延長。一條線索一條路徑,推到底就是哪顆因子的問題。所以看到部分凝血活酶時間延長而凝血酶原時間正常,先想血友病甲或乙、von Willebrand 病或狼瘡抗凝物。

部分凝血活酶時間延長之後下一步是混合試驗,把病人血漿與正常血漿一比一混合再測。這一招邏輯非常乾淨,正常血漿補進了缺的因子,所以 aPTT 會回正常;但如果有抗體在,它連補進來的因子也會抑制掉,所以 aPTT 還是延長。一個小動作分出缺與擋,而這正是治療方向的分水嶺。被校正代表缺乏凝血因子,典型是血友病甲或乙、von Willebrand 病;不被校正代表存在抑制劑也就是抗體,典型是獲得性血友病甲和狼瘡抗凝物。

血友病甲分先天與獲得性,看起來都一樣是部分凝血活酶時間延長加因子八低,但治療方向天差地遠。先天性是 X 染色體遺傳的因子八基因缺陷,族群是男童,出血型態以關節出血和深部肌肉血腫為主,混合試驗會被校正,治療就是補因子八;嚴重型定義是因子八小於百分之一,中度一到五,輕度五到四十。獲得性是自體抗因子八抗體,族群是產後女性與老人,出血型態是皮膚大片瘀青與軟組織血腫而少關節出血,混合試驗不被校正,而且有抑制劑滴定陽性。獲得性的治療鐵則是直接補高劑量因子八常被抗體中和效果有限,所以要用旁路止血劑像活化七因子或活化凝血酶原複合物,在抗體還沒消之前先止血,同時免疫抑制用類固醇加 cyclophosphamide 或 rituximab 慢慢把抗體壓下去。把缺與擋這條分水嶺記住,先天獲得就不會搞混。

von Willebrand 病是最常見的遺傳性出血疾病,vWF 缺乏或異常造成兩個層次的止血障礙,初級止血是血小板黏附不良,因為 vWF 是血小板黏到內皮損傷處的關鍵橋樑;次級止血是 vWF 是因子八的載體,vWF 降連帶因子八也降。所以典型四聯是月經過多或黏膜出血加上出血時間延長加上部分凝血活酶時間延長加上凝血酶原時間正常,跟血友病的區別是 vWD 有黏膜出血與出血時間延長,而血友病以深部關節肌肉出血為主。漏掉部分凝血活酶時間延長是常見失分,因為很多人只記得 vWD 是初級止血障礙、忘記因子八也跟著降。

抗凝過量但沒出血是另一個常見陷阱。warfarin 過量但無出血例如 INR 五點四,處置是暫停 warfarin 或降劑量觀察,可加低劑量口服維他命 K,但不需立即靜脈維他命 K。看到 INR 高就反射打靜脈維他命 K 是錯的,因為無出血時過度逆轉反而讓裝瓣膜的病人面臨血栓風險。只有嚴重出血時才用四因子凝血酶原複合物加靜脈維他命 K,新鮮冷凍血漿是次選。急性周邊動脈血栓的處置以導管內溶栓或手術取栓繞道為主,不是全身性溶栓,因為全身溶栓出血風險高,而且動脈血栓富含血小板與纖維蛋白,局部處置較有效。

假性血小板低下也是送分題,乙二胺四乙酸採血管中血小板因乙二胺四乙酸誘發凝集成團,機器把團塊當成單顆計數而誤判低下,但病人完全沒有臨床出血,這就是假性。確認方法是改用檸檬酸鈉等不含乙二胺四乙酸的採血管重採,或看抹片有沒有血小板團塊,而不是用肝素管,肝素管會帶來凝血干擾。最後是狼瘡抗凝物的矛盾,它是抗磷脂質抗體的一種,在體外干擾磷脂質依賴的凝血試驗所以部分凝血活酶時間延長混合試驗不校正,但在體內反而促進血栓形成,這就是它名字的矛盾叫抗凝物卻會血栓。看到部分凝血活酶時間延長加上反覆血栓或流產要想到它,千萬別誤以為它會出血。整章握住凝血酶原時間與部分凝血活酶時間兩根軸加上混合試驗分缺與擋這條主線,所有出血凝血題都能順著推。

小兒腫瘤的題眼是年齡,血液急症的題眼是血小板正常還是低下,腫瘤總論的題眼是急症的第一動作,把這三個座標握住,臨床現場題就會自己分類。年齡為什麼能分得這麼乾淨,因為每個腫瘤都來自特定的發育細胞,神經母細胞瘤源自神經脊細胞、神經發育的早期細胞,所以集中在嬰兒期;Wilms 來自腎母細胞、是腎臟早期發育殘餘,好發兩到五歲;視網膜母細胞瘤來自視網膜母細胞、三歲內最多;急性淋巴性白血病是淋巴前驅細胞;何杰金氏淋巴瘤是分化中的 B 細胞,細胞愈早期的腫瘤就愈早出現。

急性淋巴性白血病是小兒最常見白血病佔七成五到八成,高峰二到五歲,典型是發燒加骨痛加全血球異常加瘀青出血。急性骨髓性白血病在嬰兒期和青少年都有,唐氏症孩童一到三歲期最常見的白血病以急性骨髓性白血病為主,別把小兒就是急性淋巴性白血病套到所有情境。神經母細胞瘤是小兒最常見的顱外實體腫瘤,腎上腺或交感鏈來,腹部腫塊跨中線、尿香草杏仁酸與高香草酸升,MYCN 擴增預後差;副腫瘤線索是跳舞眼也就是眼陣攣肌陣攣症候群,還有眼眶轉移造成的眼周瘀斑像浣熊眼。腎母細胞瘤又叫做維爾姆斯腫瘤,二到五歲,腎臟腫塊不跨中線、血尿。視網膜母細胞瘤三歲內,白瞳症加 RB 一基因。標記陷阱最愛問神經母細胞瘤是香草杏仁酸與高香草酸不是甲型胎兒蛋白,甲型胎兒蛋白是肝母細胞瘤或生殖細胞瘤的卵黃囊型。

小兒紫斑的第一刀是切血小板正常還是低下。過敏性紫斑也就是 A 型免疫球蛋白血管炎,血小板是正常的,因為它是 A 型免疫球蛋白免疫複合體小血管炎、不是血液消耗,所以紫斑是血管壁發炎而不是血小板不足,招牌是下肢與臀部可觸摸性紫斑加腹痛加關節痛加 A 型免疫球蛋白腎炎。免疫性血小板減少症是自體抗體破壞血小板常接病毒感染後,因果鏈是病毒誘發抗血小板免疫球蛋白 G 抗體,抗體結合到血小板表面醣蛋白,被脾臟巨噬細胞清除,所以單純血小板極低而其他血球正常。溶血性尿毒症候群是志賀毒素導致內皮損傷與微血管病,三聯是溶血性貧血加血小板降加急性腎損傷,常接腸出血性大腸桿菌的血便。噬血症候群也容易記反,要釘住血小板低不是增多,纖維蛋白原降不是升,而鐵蛋白超高,三酸甘油酯升,還有發燒加肝脾腫大加全血球減少。過敏性紫斑與免疫性血小板減少症的分水嶺就是血小板,前者正常後者極低。

腫瘤總論抓三條主線。致癌鏈是基因體不穩定加上原癌基因活化或抑癌基因失活,所以 HER2、RAS、MYC 屬油門類,p53、RB、BRCA1 與 BRCA2 屬煞車類,病毒致癌的 HPV 主導頭頸與子宮頸、B 型與 C 型肝炎病毒主導肝、EB 病毒主導鼻咽。幾個方向要記住,HPV 陽性頭頸癌預後優於陰性,因為前者多年輕非吸菸者對放化療反應佳;BRCA1 卵巢癌風險明顯高於 BRCA2,終生風險約四到六成相對一到兩成;progestin 不是危險因子而是保護因子,因為子宮內膜癌的核心機轉是無對抗的雌激素刺激而 progestin 對抗它,真正危險的是肥胖、未生育、多囊卵巢、tamoxifen 與晚停經。

腫瘤標記多用於追蹤而少能單獨篩檢與確診,確診靠病理切片。配對要背熟,攝護腺癌用 PSA 不用 LDH,這是高頻陷阱;甲型胎兒蛋白看肝細胞癌與生殖細胞瘤的卵黃囊型;癌胚抗原是大腸直腸癌的追蹤標記不具特異性;CA 一二五是卵巢癌追蹤;CA 一九九是胰臟癌;乙型人類絨毛膜促性腺激素是絨毛膜癌與生殖細胞瘤;乳酸脫氫酶是淋巴瘤、生殖細胞瘤與腫瘤負荷的指標,不是攝護腺癌標記。治療方向題,第四期腎細胞癌對傳統化療無效,有效者是免疫療法、抗血管新生酪胺酸激酶抑制劑像 sunitinib、與 mTOR 抑制劑;早期喉癌可放療保留喉部功能避免全喉切除;乳癌 HER2 過度表現術後加 trastuzumab 提升整體存活。

腫瘤急症的第一動作是送分題。脊髓壓迫看背痛加下肢無力或大小便失禁,立即高劑量 dexamethasone 加緊急核磁共振,接著放療或手術減壓。上腔靜脈症候群看顏面與上肢腫脹、頸靜脈怒張、呼吸困難,多為肺癌或淋巴瘤,抬高床頭加影像加針對腫瘤治療。高血鈣看多尿、便祕、意識改變、骨痛,第一步永遠是大量生理食鹽水補液最快又安全,雙磷酸鹽治本但兩到四天才見效,降鈣素起效快可橋接,而 thiazide 是禁忌因為它本身保鈣。腫瘤溶解症候群在化療初期出現高尿酸、高鉀、高磷與低鈣,積極水化加降尿酸,高危或已發病用 rasburicase 但 G6PD 缺乏者禁用,預防可用 allopurinol。

最後是輸血學的血型抗原抗體邏輯。關鍵原理是血漿中含對抗自己沒有抗原的天然抗體,所以 A 型有抗 B、B 型有抗 A、O 型有抗 A 加抗 B、AB 型什麼抗體都沒有。把這套抗原抗體邏輯套上紅血球看抗原血漿看抗體,方向就清楚,紅血球輸注 O 型是萬能供且嚴格說是 O 陰性,血漿輸注 AB 型是萬能供,兩者方向恰好相反。所以 A 型紅血球輸給 O 型病人就會被 O 型血漿的抗 A 立刻打穿成急性血管內溶血,即使緊急狀況也不可輸,真正緊急時是發 O 型紅血球,不是把不合的血硬輸。急性溶血性輸血反應的機轉就是 ABO 主側不合加上補體,造成血管內溶血,第一步處置是立即停止輸血,維持輸液利尿保腎,回報血庫重新核對。輸血相關肺損傷與循環過載要分清,兩者都是輸血後急性呼吸窘迫加肺浸潤,但輸血相關急性肺損傷是抗人類白血球抗原或抗顆粒球抗體導致的非心因性肺水腫,沒有容積過載,利尿無效腦鈉肽正常,要呼吸支持;輸血相關循環過載是輸太多太快的心因性肺水腫,有容積過載,利尿有效腦鈉肽升。最後造血幹細胞移植合格來源是骨髓、周邊血幹細胞與臍帶血,都富含 CD 三十四陽性造血幹細胞,而成人脾臟細胞不是來源,因為脾臟是淋巴與網狀內皮器官,成人造血主要在骨髓,這是標準陷阱。整冊收束成一句,看細胞、看年齡、看血小板,題目就會自己回答。