細胞與組織學

上皮的「三面」不是隨便取名,而是由極性蛋白(polarity proteins)主導的分區。第一步,上皮細胞用 Par/Crumbs/Scribble 三組複合體把細胞分成三個區段;第二步,每一面要做的工作不同,所以掛在上面的構造也不同;第三步,游離面(apical)對外腔,負責吸收(微絨毛 microvilli)、擺動(纖毛 cilia)、感覺(立體纖毛 stereocilia);第四步,側面(lateral)管「跟鄰居黏」,所有細胞接合都掛在這裡;第五步,基底面(basal)管「向下生根」,半橋粒(hemidesmosome)與基底膜(basement membrane)把上皮錨定到結締組織。所以問微絨毛在哪一面、半橋粒在哪一面、緊密接合在哪一面,只要先想「對外、鄰居、地基」三個字,答案就跳出來。

判斷四大接合不靠死記名字,而是先看「它要做什麼工作(封閉/黏合/通訊)」再看「它連到哪根骨架」。①緊密接合(tight junction, zonula occludens) 由 claudin 與 occludin 蛋白把細胞間隙封死,維持極性與屏障——它沒有連骨架,因為它的工作是堵縫不是抗拉;②黏著接合(adherens junction, zonula adherens,黏著「帶」) 像一條帶子環繞細胞,連的是微絲(actin filaments),因為 actin 本身就走帶狀分布;③橋粒(desmosome, macula adherens,黏著「斑」) 像一顆顆點狀鈕扣,連的是中間絲(intermediate filaments, IF,主要是角蛋白 keratin),負責抗機械拉力——所以表皮(經常被拉扯的組織)橋粒最多;④間隙接合(gap junction) 由 connexin 蛋白形成通道,讓細胞間直接通訊,離子小分子可以通過;⑤半橋粒(hemidesmosome) 在基底面,也連中間絲,把上皮錨定到基底膜。記法:D 開頭的 desmosome 想到「釘」(中間絲像鋼釘抗拉),A 開頭的 adherens 想到 Actin(微絲)。問連中間絲就答橋粒與半橋粒;問黏著斑就是橋粒;問黏著帶就是黏著接合(連 actin)。

表皮(epidermis)是角化複層鱗狀上皮(keratinized stratified squamous epithelium),由下往上依序是基底層(stratum basale)、棘狀層(stratum spinosum)、顆粒層(stratum granulosum)、(透明層 stratum lucidum)、角質層(stratum corneum)。透明層只見於厚皮(手掌、腳掌),薄皮沒有,因為厚皮的角化路線比較長,需要透明層做為過渡。表皮裡四種細胞各有位置,而位置由功能決定:①黑色素細胞(melanocyte)住基底層,因為它要把黑色素小體經樹突送給上方所有角質細胞,從最底層送最有效率(神經脊 neural crest 來源);②Merkel 細胞(梅克爾細胞)也住基底層,因為它是觸覺機械受器,要連到真皮的感覺神經末梢,住最底層接神經最近;③Langerhans 細胞(蘭格漢氏細胞)住棘狀層,因為它是巡邏免疫的樹突細胞,要在表皮中段截獲穿過角質層的抗原(骨髓來源);④角質細胞(keratinocyte)則布滿各層、是主體。記法:Merkel 管「摸」(touch),在最底層接神經;Langerhans 管「免疫」(Langer→Lymph),在中間棘狀層巡邏。

凋亡與壞死的差別不只是「主動 vs 被動」,而是兩條完全不同的因果鏈。凋亡(apoptosis) 的鏈:①程式啟動(內在線粒體路徑或外在死亡受體路徑)→ ②caspase 級聯(caspase cascade)切斷特定蛋白 → ③核內 endonuclease 沿 nucleosome 之間整齊切 DNA → 形成 ladder pattern(梯狀)→ ④細胞縮小、把器官膜包成凋亡小體(apoptotic bodies)→ ⑤被巨噬細胞乾淨吞噬、不引發發炎。整條過程需要 ATP(因為要主動切蛋白與打包)。壞死(necrosis) 的鏈相反:①不可逆傷害(缺血、毒素)切斷 ATP 供應 → ②膜上 Na⁺/K⁺ 幫浦停擺,鈉與水湧入 → ③細胞腫脹、膜破裂 → ④DNA 被隨機降解成 smear → ⑤胞內酶與 DAMP(damage-associated molecular patterns)外漏 → 引發發炎。所以凋亡=梯狀 DNA + 不發炎 + 需 ATP,壞死=腫脹 + 膜破 + 發炎 + 不需 ATP。兩者方向別記反。

軟骨怎麼長,完全由「有沒有軟骨膜」這條因果鏈決定。①軟骨膜(perichondrium)是包在軟骨外面、由緻密結締組織加未分化的軟骨前驅細胞構成的薄層 → ②這些前驅細胞會在表面分化成軟骨細胞、堆出新基質,這就是附加性生長(appositional growth) → ③陷窩內的軟骨細胞自己分裂、從內部撐大,這是間質性生長(interstitial growth) → ④所以「沒有軟骨膜」的軟骨就只剩一條路：間質性。透明軟骨(hyaline cartilage)(第二型膠原,關節面、氣管、肋軟骨、骨骺板)有軟骨膜,兩種都行;彈性軟骨(elastic cartilage)(彈性纖維加第二型膠原,耳廓、會厭)有軟骨膜,兩種都行;纖維軟骨(fibrocartilage)(第一型膠原為主,椎間盤、恥骨聯合、半月板)沒有軟骨膜,所以只能間質性生長——這是它修復慢、半月板撕了不容易長回來的根本原因。

附加性生長(appositional growth) 由軟骨膜內層細胞在表面加蓋,所以需要軟骨膜;間質性生長(interstitial growth) 由陷窩內軟骨細胞分裂、從內部撐大。把這條因果想透,題目問「哪些可附加性生長」,你會自己排除纖維軟骨——它沒有軟骨膜、加不了蓋。另一個常考細節:纖維軟骨有陷窩、規則緻密結締組織(dense regular connective tissue)沒有——因為緻密結締組織的纖維母細胞(fibroblast)不被困在陷窩裡,可在纖維束間遊走;軟骨細胞則被自己分泌的基質「鎖住」,所以住在陷窩。

骨頭是一個動態組織:①骨基質由有機(第一型膠原 + osteoid 類骨質)與無機(羥基磷灰石 hydroxyapatite,鈣磷鹽)組成,有機提供韌性、無機提供硬度 → ②三種細胞分工形成「造-維護-拆」三班制 → ③骨母細胞(osteoblast)由間葉幹細胞(mesenchymal stem cell)分化,負責造骨(分泌類骨質);→ ④骨細胞(osteocyte)是被自己分泌的基質困住的骨母細胞,住陷窩,負責維持基質與力學感受(機械應變感測器),壽命最長;→ ⑤蝕骨細胞(osteoclast)來自單核球/巨噬細胞系(造血來源),融合成多核,負責蝕骨(分泌氫離子 H⁺ 與組織蛋白酶 cathepsin K 把骨吸收掉),因為工作量大、壽命最短。注意方向別記反:骨細胞最長、蝕骨細胞最短;蝕骨細胞來自造血系統,不是間葉——這是因為它要融合成多核巨細胞,需要造血系統的融合能力。

膜內骨化(intramembranous ossification):間葉直接成骨,沒有軟骨模板——代表是扁平骨像顱骨(skull)與鎖骨(clavicle)。軟骨內骨化(endochondral ossification):先有透明軟骨模板再骨化——代表是長骨、四肢、脊椎。長骨有兩個骨化中心,初級骨化中心在骨幹(diaphysis)、次級骨化中心在骨骺(epiphysis)。為什麼硬骨本身不能間質性生長?因果鏈三步:①硬骨基質已被羥基磷灰石鈣化、硬如石頭 → ②骨細胞被困在陷窩裡無法分裂 → ③所以骨頭只能從表面「加蓋」(附加性),不能從內部撐大。長骨「變長」靠骨骺板(epiphyseal plate)的軟骨間質性生長後再骨化(青春期關閉就停止長高),長骨「變粗」靠骨膜的附加性(周緣)成骨。記法:膜內骨化像直接砌磚(顱骨、鎖骨);軟骨內骨化像先做木模再灌水泥(長骨)。

白色脂肪(white adipose tissue):單一大脂滴(unilocular),核被擠到邊,粒線體(mitochondria)少,主管儲能、隔熱、保護;棕色脂肪(brown adipose tissue):多個小脂滴(multilocular),粒線體多——所以肉眼呈棕色,主管非顫抖性產熱(non-shivering thermogenesis)。產熱機轉是一條四步鏈:①交感神經釋放正腎上腺素活化棕色脂肪 → ②脂肪分解產生脂肪酸進入粒線體 β 氧化、把質子打到膜間隙 → ③正常情況下質子應經 ATP 合成酶回到基質、推動產 ATP;但棕色脂肪粒線體內膜上有 UCP-1(uncoupling protein-1,thermogenin),它打開一個旁路通道 → ④質子不經 ATP 合成酶,直接漏回基質,氧化能量被轉成熱而不是 ATP。新生兒(neonate)還不會像大人那樣靠肌肉發抖產熱,於是靠棕色脂肪這把爐子維持體溫,所以新生兒含量多、分布廣(肩胛間、頸部),成人漸減。

辨別三種肌肉問四個問題就夠,而每個答案背後都有發育與功能的原因。①有沒有橫紋?橫紋來自肌節(sarcomere)的規則排列,骨骼肌與心肌排得整齊故有橫紋,平滑肌的肌絲斜向排列故無橫紋。②幾個核、在哪裡?骨骼肌由多個成肌細胞(myoblast)融合而成,所以多核且核被擠到邊;心肌與平滑肌是單一細胞發育,所以單核且核在中央。③隨意還是不隨意?骨骼肌接收體神經(somatic nerve)控制故隨意;心肌與平滑肌接收自律神經控制故不隨意。順著這條鏈推:骨骼肌=有橫紋、多核、核在周邊、隨意;心肌=有橫紋、單核(偶雙)、核在中央、不隨意;平滑肌=無橫紋、單核、核在中央、不隨意。所以「平滑肌多核」是錯的——多核是骨骼肌,題目最愛把這個方向倒過來考。

肌節(sarcomere)是兩條 Z 線之間,是收縮的基本單位。三個帶各有意義:I 帶(I band) 只有細肌絲(actin),中央有 Z 線;A 帶(A band) 是粗肌絲(myosin)的全長,包含與 actin 重疊區;H 帶(H zone) 是 A 帶中央只有 myosin 的部分。滑動學說(sliding filament theory)的因果鏈三步:①肌絲本身的長度從頭到尾不變(myosin 還是那麼長、actin 還是那麼長)→ ②是 actin 沿著 myosin 滑進去、增加重疊區 → ③所以 actin 與 myosin 不重疊的區段(I 帶與 H 帶)變短,A 帶因為就是 myosin 全長故不變。經典考點:A 帶不變、I 與 H 變短。

橫橋循環(cross-bridge cycle)需要兩樣東西,而各有不同角色。Ca²⁺ 跟 troponin C 結合,把擋在 actin 上的 tropomyosin 推開,露出 myosin 的結合位——這是「解鎖」。ATP 的角色其實有兩個:①水解前,ATP 結合在 myosin 頭上,讓 myosin 頭與 actin 分離(release);②水解後,myosin 頭被重置(re-cock)為高能狀態,準備下一次 power stroke。所以沒有 ATP 時 myosin 頭抓在 actin 上分不開,這就是屍僵(rigor mortis)——死後 ATP 耗竭,橋無法鬆開,肌肉僵直。考題若只說 ATP「提供 power stroke 的能量」,就漏掉了一半——它主要的功能其實是讓兩條肌絲鬆開。

骨骼肌的興奮收縮偶聯(excitation-contraction coupling)是一條五步鏈:①動作電位沿肌纖維膜(sarcolemma)傳遞 → ②深入 T 小管(T-tubule)→ ③T 小管膜上的雙氫吡啶受體(dihydropyridine receptor, DHPR)像個機械開關,直接拉動相鄰肌漿網上的雷諾汀受體(ryanodine receptor, RyR)→ ④RyR 打開,肌漿網(sarcoplasmic reticulum, SR)裡的 Ca²⁺ 大量釋放到胞質 → ⑤Ca²⁺ 結合 troponin,啟動橫橋循環。骨骼肌的 T 小管與兩側 SR 終池構成三聯體(triad),位於 A-I 交界;心肌則是二聯體(dyad),T 小管在 Z 線。平滑肌為什麼沒有 T 小管?因果鏈三步:①平滑肌細胞體積小、表面積與體積比高 → ②內凹小窩 caveolae 加上少量 SR 就能把 Ca²⁺ 訊號傳遍 → ③而且平滑肌的 Ca²⁺ 很大一部分來自細胞外經電壓或受體門控通道內流,根本不需要深入細胞的 T 小管。所以「平滑肌缺乏 T 小管、靠 caveolae 與小泡運輸 Ca²⁺」是對的敘述。

神經肌肉交接處(neuromuscular junction, NMJ)的正常傳導鏈共五步:①運動神經元末梢動作電位 → ②突觸前電壓 Ca²⁺ 通道(voltage-gated Ca²⁺ channel)打開 → ③Ca²⁺ 內流觸發乙醯膽鹼(acetylcholine, ACh)囊泡釋放 → ④ACh 擴散到突觸後肌纖維膜上的尼古丁型 ACh 受體(nicotinic AChR)→ ⑤受體開鈉內流、肌肉去極化、產生收縮;乙醯膽鹼酯酶(acetylcholinesterase, AChE) 立刻分解 ACh 終止訊號。肌纖維膜在受體區內摺成接合皺襞(junctional folds) 來增加受體密度,這些皺襞是肌纖維膜本身內摺形成的——不是肌漿網。四個常考臨床疾病,各自打斷鏈上一個位置:重症肌無力(myasthenia gravis, MG) 抗體攻擊⑤的 nAChR,受體被佔住、肌肉端聽不到訊號,越用越無力,常合併胸腺瘤(thymoma);蘭伯特-伊頓肌無力症候群(Lambert-Eaton myasthenic syndrome, LEMS) 抗體攻擊②的突觸前 Ca²⁺ 通道,一開始放不出 ACh,但重複刺激後突觸前 Ca²⁺ 累積、ACh 反而漸漸放出來,於是越用越有力,常見於小細胞肺癌(small cell lung cancer)的副腫瘤;肉毒桿菌素(botulinum toxin) 切斷③的 SNARE 蛋白、抑制 ACh 釋放,引起弛緩性麻痺;有機磷中毒(organophosphate poisoning) 抑制 AChE 讓 ACh 堆積,造成膽鹼性危象(cholinergic crisis)。